Omgevingsfactor – augustus 2022: intramurale kranten van de maand

DNTP-onderzoek laat zien hoe PFAS de placenta kan schaden

Volgens onderzoekers van de NIEHS-divisie van het National Toxicology Program (DNTP) kunnen per- en polyfluoralkylstoffen (PFAS) zich rechtstreeks op de placenta richten, waardoor de cellulaire functie en de activiteit van genen die cruciaal zijn voor een goede ontwikkeling worden verstoord, ruim onder de toxische niveaus.

PFAS zijn alomtegenwoordige milieuverontreinigingen die in verband zijn gebracht met zwangerschapscomplicaties waarbij de placenta betrokken is, die zuurstof en voedingsstoffen aan de foetus levert. Voor relatief weinig PFAS zijn nadelige ontwikkelings- en reproductieve uitkomsten onderzocht en de onderliggende mechanismen blijven onduidelijk. Er is een enorme kenniskloof met betrekking tot de placenta-toxiciteit van de meer dan 600 PFAS-verbindingen die momenteel in de Verenigde Staten in de handel zijn.

Met behulp van een high-throughput toxiciteitsscherm (HTTS) evalueerden de onderzoekers de effecten van 42 PFAS op menselijke placentacellen, trofoblasten genaamd. Volgens de auteurs beschrijft dit werk de eerste PFAS HTTS met behulp van een placentacel. Verschillende verbindingen met een groot belang voor de volksgezondheid remden de migratie van trofoblasten ernstig af, wat belangrijk is voor embryonale implantatie, foetale groei en het voorkomen van bepaalde zwangerschapscomplicaties.

Twee van deze verbindingen – perfluoroctaanzuur (PFOA) en ammoniumperfluor-2-methyl-3-oxahexanoaat (GenX) – veranderden de activiteit van genen die essentieel zijn voor de gezondheid van de placenta en cellulaire reacties op stress op behandelingsniveaus 5- tot 150-voudig lager zijn dan die welke cytotoxiciteit veroorzaken. Alles bij elkaar genomen benadrukken de resultaten het potentieel van deze verbindingen om kritieke aspecten van de trofoblastbiologie te verstoren, zoals proliferatie, migratie en mitochondriale functie.

Citaat: Blake BE, Rickard BP, Fenton SE. 2022. Een high-throughput toxiciteitsscreening van 42 per- en polyfluoralkylstoffen (PFAS) en functionele beoordeling van migratie en genexpressie in menselijke placentale trofoblastcellen. Voorkant Toxicol 4:881347.

Onderzoekers onderzoeken hoe de omgeving de cardiovasculaire gezondheid kan beïnvloeden

Een eerste-van-zijn-soort studie heeft nieuwe associaties onthuld tussen een breed scala aan omgevingsfactoren en verschillende uitkomsten, met belangrijke implicaties voor de volksgezondheid, aldus NIEHS-onderzoekers.

Hart- en vaatziekten zijn verantwoordelijk voor bijna een kwart van alle sterfgevallen en zijn de belangrijkste doodsoorzaak in de Verenigde Staten. Toch zijn er veel milieublootstellingen die kunnen bijdragen aan: veterinaire problemen zijn niet onderzocht.

Om deze kenniskloof aan te pakken, voerden de onderzoekers een exposoombrede associatiestudie (ExWAS) uit – een krachtige nieuwe benadering die gelijktijdig meerdere blootstellingen zonder vooringenomenheid in overweging neemt en systematisch prioriteit geeft aan risicofactoren die verband houden met ziekte-uitkomsten. Volgens de auteurs is deze studie de eerste ExWAS die is uitgevoerd bij meerdere cardiovasculaire uitkomsten bij een volwassen populatie in de Verenigde Staten.

De onderzoekers verzamelden onderzoeksgegevens over 502 milieublootstellingen en de gezondheidsgeschiedenis van 5.015 milieudeelnemers die deelnamen aan de North Carolina Personalised and Genes Study (PEGS). ExWAS-analyses onthulden nieuwe associaties tussen bloedgroep A (Rh-) en een hartaanval, evenals blootstelling aan verf en beroerte. Bijkomende risicofactoren zijn onder meer slaapstoornissen, roken en een familiegeschiedenis van bloedstollingsproblemen, terwijl regelmatige inname van grapefruit in verband werd gebracht met een verminderd risico. Daarentegen is een hoger opleidingsniveau van de vader gekoppeld aan een lager risico op meerdere ziekte-uitkomsten. Alles bij elkaar genomen, zouden de resultaten kunnen worden gebruikt voor de effectiviteit van aanpasbare risicofactoren voor patiënten met cardiovasculaire aandoeningen.

Citaat: Lee EY, Akhtari F, House JS, Simpson RJ Jr, Schmitt CP, Fargo DC, Schurman SH, Hall JE, Motsinger-Reif AA. 2022. Op vragenlijsten gebaseerde exposoombrede associatiestudies (ExWAS) onthullen verwachte en nieuwe risicofactoren die verband houden met cardiovasculaire uitkomsten in de gepersonaliseerde omgeving en genenstudie. Omgeving Res 212 (Pt D): 113463.

Gebruik van injecteerbare anticonceptiva kan baarmoedertumoren helpen bestrijden

De ontwikkeling van niet-kwaadaardige tumoren die uteriene leiomyomen worden genoemd, kan worden beperkt door een langwerkend, injecteerbaar anticonceptivum met alleen progestageen genaamd depot medroxyprogesteronacetaat (DMPA). [Depo-Provera]), volgens NIEHS-onderzoekers en hun medewerkers.

Baarmoederleiomyomen ontwikkelen zich bij 80% van de vrouwen en kunnen slopende symptomen veroorzaken, zoals hevige menstruatiebloedingen, bloedarmoede en bekkenpijn. Vleesbomen bij vrouwen groeien vaak in omvang en aantal, waardoor invasieve behandelingen nodig zijn die medische risico’s met zich mee kunnen brengen en gewenste zwangerschappen kunnen beperken. Het identificeren van factoren die de incidentie of trage groei verminderen, is van vitaal belang om de last van deze gezondheidstoestand, die zwarte vrouwen onevenredig treft, te beperken.

In een goed opgezet prospectief onderzoek onder 1.693 zwarte vrouwen in de leeftijd van 23 tot 35 jaar die geen eerdere diagnose van leiomyoma hadden, ontdekten de onderzoekers dat DMPA de leiomyoma-last verminderde. Vergeleken met degenen die nooit het anticonceptiemiddel gebruikten, ondervonden deelnemers die in de afgelopen twee jaar aan DMPA waren blootgesteld een 40% vermindering van de incidentie van leiomyoma, 42% lagere tumorgroei, die in wezen was gestopt, een tweevoudig grotere kans op krimp van leiomyoma en 60% groter tumor verlies.

Volgens de auteurs zouden dergelijke veranderingen in de vroege ontwikkeling van leiomyoma bij jonge vrouwen het begin van de symptomen kunnen vertragen en de noodzaak van invasieve behandeling kunnen beperken.

Citaat: Harmon QE, Patchel SA, Zhao S, Umbach DM, Cooper TE, Baird DD. 2022. Gebruik van depot medroxyprogesteronacetaat en de ontwikkeling en progressie van uteriene leiomyoma. Obstet Gynecol 139(5):797-807.

Vitamine D kan beschermen tegen borstkanker bij zwarte, Spaanse vrouwen

Een prospectieve studie suggereert dat vitamine D de incidentie van borstkanker bij niet-zwarte Latijns-Amerikaanse/Latina- en zwart/Afrikaans-Amerikaanse vrouwen zou kunnen verminderen, volgens NIEHS-onderzoekers en hun medewerkers.

Observationele studies hebben aangetoond dat vitamine D kan beschermen tegen sommige chronische ziekten, waaronder borstkanker. Hoewel zwarte en Spaanse vrouwen doorgaans lagere vitamine D-spiegels hebben dan niet-Spaanse blanke vrouwen, hebben weinig studies de associatie tussen vitamine D en borstkanker binnen deze groepen onderzocht.

Om deze kenniskloof aan te pakken, analyseerden de onderzoekers de totale 25-hydroxyvitamine D – een biomarker van vitamine D-blootstelling – in bloedmonsters die waren verzameld bij 1.960 zwart/Afrikaans-Amerikaanse en niet-zwart-Spaanse/Latina-vrouwen. Alle deelnemers hadden minstens één zus met borstkanker, maar hadden zelf nooit deze diagnose gekregen.

Vrouwen met circulerende 25-hydroxyvitamine D-concentraties boven het klinische afkappunt voor deficiëntie (20 ng / ml) op het moment van inschrijving hadden lagere borstkankerpercentages gedurende een gemiddelde follow-up van negen jaar, vergeleken met deelnemers die concentraties hadden lager dan deze drempel. Dit resultaat was sterker voor Latijns-Amerikaanse/Latina-vrouwen dan voor zwarte/Afrikaans-Amerikaanse deelnemers.

Volgens de auteurs benadrukken deze bevindingen een mogelijk pad voor interventie bij borstkanker in twee raciale/etnische groepen met een hoge prevalentie van vitamine D-tekort.

Citaat: O’Brien KM, Harmon QE, Jackson CL, Diaz-Santana MV, Taylor JA, Weinberg CR, Sandler DP. 2022. Vitamine D-concentraties en incidentie van borstkanker bij zwarte / Afro-Amerikaanse en niet-zwarte Spaanse / Latina-vrouwen. Kreeft 128(13): 2463-2473.

Structuren met hoge resolutie laten zien hoe enzymen DNA-bouwstenen kunnen reguleren

Structurele en biochemische gegevens bieden nieuwe inzichten in het katalytische mechanisme van een kritieke klasse van enzymen, deoxynucleosidetrifosfaat (dNTP) trifosfohydrolasen (dNTPases) genaamd, volgens NIEHS-onderzoekers en hun medewerkers.

Deze enzymen voeren belangrijke cellulaire functies uit, zoals het reguleren van pools van dNTP’s – de bouwstenen van DNA – en dragen bij aan de immuniteit tegen virussen. Abnormale dNTP-niveaus kunnen leiden tot defecte DNA-replicatie of sterk verhoogde mutatiesnelheden. Lage activiteit van een humaan dNTPase genaamd steriel alfa-motief en ZvH-domeinmet eiwit 1 (SAMHD1) leidt tot een auto-immuunziekte die bekend staat als AicardiGoutières-syndroom, wat het belang van deze enzymen voor de menselijke gezondheid verder benadrukt.

Om dieper inzicht te krijgen in structurele en mechanistische kenmerken van deze klasse van enzymen, onderzochten de onderzoekers een SAMHD1-homoloog van de mariene bacterie Leeuwenhoekiella blandensis. Ze presenteerden röntgenkristallografische structuren van enzymvarianten in katalytisch belangrijke conformaties en verkregen de hoogste resolutie cryo-elektronenmicroscopiestructuren van elke SAMHD1-achtige dNTPase tot nu toe.

De resultaten onthulden een nieuw regulerend kenmerk dat het onderhoud van cellulaire dNTP-pools kan vergemakkelijken L. blandensis. Volgens de auteurs zou deze bacterie een aantrekkelijk modelorganisme kunnen zijn voor toekomstige studies naar mechanismen die dNTP-pools en circuits die het nucleotidemetabolisme regelen in evenwicht brengen.

Citaat: Klemm BP, Sikkema AP, Hsu AL, Horng JC, Hall TMT, Borgnia MJ, Schaaper RM. 2022. Hoge resolutie structuren van de SAMHD1 dGTPase homoloog van Leeuwenhoekiella blandensis onthullen een nieuw mechanisme van allosterische activering door dATP. J Biol Chem 298(7):102073.

(Janelle Weaver, Ph.D., is een contractschrijver voor het NIEHS Office of Communications and Public Liaison.)

Leave a Comment